Yo quiero ser Biólogo Computacional - Paulino Gómez-Puertas

Y yo quiero ser...Biólogo Computacional

(Por Paulino Gómez-Puertas)

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En los inicios de la biomedicina, una gran parte de los procedimientos experimentales se realizaban en animales o directamente en personas. Baste recordar los inicios de las vacunas con los ensayos de Edward Jenner, inoculando a un niño con un virus vivo (y mortal) en 1796, o los niños que viajaron en barco portando en su cuerpo la vacuna de la viruela para que el virus atenuado llegase vivo a América en 1803. Hoy en día todo esto se consideraría inaceptable y nos horrorizaría que así se siguiese haciendo. Aunque la experimentación animal sigue existiendo, por suerte hoy en los laboratorios se utilizan con frecuencia técnicas que se valen de modelos experimentales como los cultivos celulares (células animales o humanas que crecen en frascos de plástico) o directamente las llamadas técnicas "in vitro" (experimentos que se realizan dentro de un tubo de ensayo). Pero hay un paso más que todavía podemos dar: ¿y si pudiéramos prescindir de todos los modelos experimentales? Aquí es donde la biología computacional tiene mucho que decir (bueno: todavía no mucho, pero sí que lo hará en los próximos 10 años). Ahora mismo se pueden generar modelos computacionales capaces de simular a escala atómica reacciones químicas catalizadas por enzimas virales, bacterianas o humanas. Y con esta información podemos diseñar fármacos (que funcionan). Todo ello dentro de un ordenador. Como si fuese el entorno virtual de un videojuego realista hasta el mínimo detalle. Dentro de pocos años podremos simular células enteras y, quién sabe, organismos enteros: un cuerpo humano virtual donde realizar ensayos de todo tipo sin riesgo ni daño para nadie.

Fig. 1. Los modelos tridimensionales de las moléculas biológicas son capaces de simular movimientos reales dentro del ordenador.

Pero vamos despacio. ¿Cómo llegué a dedicarme a la biología computacional? Yo nací en 1965, cuando todavía no habían aparecido ni las terminales de vídeo ni los teclados electrónicos. En la película "2001: Una odisea del espacio", estrenada en 1968, el ordenador "HAL 9000" no tenía teclado (lo introdujeron de tapadillo en la segunda parte, estrenada en 1984). De niño yo no podía soñar en convertirme en biólogo computacional: no existía tal concepto. Quería ser biólogo a secas. Recuerdo algunos veranos, con 10-11 años, en los que buceaba en el río Duero, a su paso por Covaleda, en Soria, recolectando datos en un cuaderno con lo que observaba del comportamiento de unos animalillos que me llamaban mucho la atención: las larvas de tricóptero (o gusanos de canutillo).Años más tarde comencé mis estudios de biología en la universidad, donde descubrí que lo que me gustaba era la biología molecular. Y donde decidí que quería ser investigador. Durante los años de tesis doctoral, en el departamento de la universidad, teníamos una terminal de ordenador ¡por cada planta del edificio! para compartir entre todos. Y fue en esa época, aproximadamente en 1990, cuando aparecieron los primeros PCs. Con el sueldo de tres meses de beca me compré uno de aquellos aparatos (con 20 megabytes de disco duro), con los que se podía escribir la tesis sin necesidad de usar la máquina de escribir. Y que también se podían programar: eso lo cambiaba todo. Diez años más tarde estaba ya trabajando con imágenes virtuales de proteínas y localizando mutaciones en modelos tridimensionales de moléculas biológicas que giraban en la pantalla del ordenador.

¿Cómo se trabaja hoy en un laboratorio de biología computacional?

Los laboratorios de biología computacional tienen los mismos objetivos que cualquier laboratorio de biología molecular: entender el funcionamiento de los sistemas biológicos y utilizar ese conocimiento para mejorar nuestro mundo (por ejemplo, curando  enfermedades o modificando cultivos para hacerlos resistentes a la sequía). La diferencia reside en las técnicas que se utilizan: únicamente procesadores y bases de datos. Al entrar en un laboratorio de biología computacional lo que únicamente se ve son ordenadores y gente que se afana delante de las pantallas (y una máquina de café). Además, los ordenadores que hay en la sala no son realmente los que están trabajando: son únicamente terminales con las que conectarse a las verdaderas máquinas de cálculo, situadas en salas especialmente acondicionadas. Y, dentro de estas máquinas, los investigadores están generando un mundo que pretende ser una imagen virtual del mundo físico. Se fabrican ácidos nucleicos y proteínas. Se les dota de movimiento gracias a complejos cálculos en los que se analizan y simulan las fuerzas que gobiernan las interacciones entre átomos dentro de las moléculas. En este mundo virtual, las distancias se miden en millonésimas de centímetro y los átomos chocan, se atraen y se separan en escalas de tiempo de trillonésimas de segundo. Y gracias a estos movimientos de los átomos que las componen, las proteínas se agitan, giran, se unen a otras proteínas, intervienen en reacciones químicas. En esencia, se simula cómo ocurren realmente todas estas acciones en las células del universo real.

Fig. 2. Modelo tridimensional de un dímero de una proteína bacteriana (FtsZ). En color azul las cargas electrostáticas positivas. En rojo las negativas.  En el hueco que hay en medio (en color verde) encajan los compuestos virtuales que inhibirán su funcionamiento, impidiendo que la bacteria prolifere.

Para ello hay que comenzar estudiando los planos. Algunos investigadores trabajan con secuencias de ácidos nucleicos de increíble longitud: cientos de millones de palabras con las letras AGCT a las que hay que encontrar un sentido. Encerrados en ellas se encuentran los esquemas del universo virtual. Hay que saber interpretarlos para poder construir correctamente las proteínas. Y para interpretar también los errores que provocan alteraciones como el cáncer o los defectos congénitos responsables de las enfermedades raras.

Una parte muy interesante del trabajo es la simulación detallada de las reacciones enzimáticas que ocurren dentro de las proteínas. Queremos ser capaces de imitar en nuestro mundo virtual hasta el último detalle de los pasos que transforman un compuesto químico en otro. Y entender cómo se las apañan las proteínas para facilitar estas violentas reacciones en el interior de algo tan delicado como una célula. Este espacio tridimensional está lleno de pequeñas moléculas cargadas de energía, de átomos metálicos o de moléculas de agua que interaccionan con todos ellos e intervienen en las reacciones. Es una tarea larga que ya está dando sus frutos, por ejemplo, en la simulación de determinadas proteínas bacterianas que se utilizan como blanco en el diseño de antibióticos de nueva generación.

Con toda esta información, los investigadores construyen, entre otros proyectos, un sistema automático de síntesis de fármacos. Para ello utilizan imágenes tridimensionales de los volúmenes de las proteínas e intentan encajar en los huecos que aparecen en su superficie millones de compuestos químicos de una forma sistemática. No solo hay que tener en cuenta que el tamaño y la forma de los compuestos sean adecuados. También hay que pensar a escala atómica: aquí las cargas electrostáticas son importantes y simularlas adecuadamente no es sencillo. Pero pese a todo se están obteniendo buenos resultados, en particular en el diseño de nuevos antimicrobianos dirigidos contra bacterias multiresistentes. Y también en el descubrimiento de posibles nuevos antitumorales.

Fig. 3. Un compuesto virtual encajando en el hueco de la fig. 2. Este compuesto es capaz de detener la división de bacterias multiresistentes creciendo en el laboratorio. En un futuro, podrá servir para curar infecciones graves en pacientes.

¿Qué tengo que estudiar para ser un biólogo computacional?

En los laboratorios de biología computacional trabajan juntos expertos en muy diferentes áreas, en un ejemplo excelente de interdisciplinaridad: Físicos desarrollando métodos de simulación cada vez más exactos y más rápidos del movimiento de los átomos en moléculas biológicas; Químicos y Farmacéuticos diseñando y analizando características de metabolitos y futuros fármacos; Biólogos realizando simulaciones de macromoléculas y sus redes celulares de interacción y Médicos integrando la información molecular en nuevos métodos terapéuticos y de diagnóstico. Y, por supuesto, Informáticos manejando la cada vez más ingente cantidad de información y los procesadores cada vez más complejos y rápidos (ojo: los procesadores cuánticos están ya a la vuelta de la esquina y programarlos no es sencillo).

¿Cuál es el futuro de la biología computacional?

Es difícil saber cuál será el futuro de una ciencia. Los pasos que se dan cada año son de gigante. Pero, como comentaba al principio, el futuro a medio y largo plazo es construir una réplica exacta y funcional de una célula o un organismo real en el mundo virtual, con todos los átomos interaccionando unos con otros de la misma forma que lo hacen en el universo físico. Cuando esto se consiga, no hará falta realizar más experimentos en tubos de ensayo o en placas de Petri: bastará una buena conexión a internet para ensayar el efecto de millones de compuestos sobre una proteína, o sobre una vía metabólica, y escoger el mejor de ellos para sintetizarlo como fármaco (antitumoral, antibacteriano, antiviral,...). O para analizar el efecto de una mutación en el organismo, ensayar a continuación la mejor manera de revertirla y decidir así qué terapia génica es la más adecuada para cada paciente con una enfermedad rara.

Hoy es casi ciencia ficción; pero por poco tiempo.

  

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Paulino Gómez-Puertas

Doctor en Bioquímica y Biología Molecular

Científico Titular CSIC. Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO, CSIC-UAM), Madrid.

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