lunes, 15 de enero de 2018

Yo quiero ser Biólogo Evolucionista - Alfonso Ogayar Serrano

Y yo quiero ser...Biólogo Evolucionista
(Por Alfonso Ogayar Serrano)


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Qué puede llegar a ser un biólogo evolucionista: Intérprete de la información biológica

Le debo a Quintín Garrido su sugerencia de figurar como intérprete. La idea inicialmente me pareció bien y, aunque me sorprendió, se me ajustaba más ser un intérprete que un especialista acorazado de saber. Algunos sinónimos de interpretar son: descifrar, estudiar y analizar. Estas definiciones me parecían compatibles con mi trayectoria vital: dudar de lo que se sabe, como científico, para explicar como profesor. Como todos los niños de los años 50 crecí alimentado a diario de las grandes certezas de aquellos tiempos. En los 70, la Universidad provocó que mis dudas adolescentes cristalizaran con fuerza. Íbamos pasando asignaturas y cursos, y acumulando conocimientos; pero estos eran fragmentados y deslavazados: faltaba la evolución.

De Darwin al sistema inmunitario como modelo de evolución

La coherencia entre ser vivo y sus condiciones de vida constituye una de las características más importantes de la teoría evolucionista de Darwin, posteriormente depreciada por la teoría sintética, así llamada por forzar la síntesis entre el darwinismo y la genética. La genética comienza cuando Mendel demuestra que los determinantes hereditarios (genes) se transmiten como partículas independientes de generación en generación. Mientras Mendel aborda certeramente el estudio de la herencia, analizando estadísticamente uno o dos caracteres, Darwin resalta la importancia de la selección, mantenida en el tiempo, de una constelación de variaciones mediante una fina adaptación al medio natural, no una o unas pocas muy evidentes. Darwin se centra directamente en el fenotipo: las características observables de un ser vivo considerado como un todo -la estructura física y la fisiología del individuo: picos, garras, dientes- y subraya el carácter conservador y acumulador –y no generador directo de variaciones- de la selección natural, merced a la reproducción diferencial de los individuos de una especie que presentan los fenotipos más adecuados. Frente al pensamiento de Darwin, incluso la visión menos reduccionista de la teoría sintética planteó posiciones inflexibles de herencia genética dura: ni los caracteres adquiridos ni las influencias ambientales se heredan.  Al formalizarse el denominado “dogma central de la biología molecular”-que, al menos, tiene la virtud de establecer una relación directa y unidireccional entre genotipo (secuencia de nucleótidos del ADN) y primer nivel de fenotipo (secuencia de aminoácidos de las proteínas)- se evita, por fin, la transferencia mágica entre gen y carácter: el fenotipo tiene que ver con la secuencia de aminoácidos de cada proteína, que condiciona –pero no determina- su estructura tridimensional y su función. No conocemos genes que posean en sí propiedades intrínsecas que los diferencien de otros genes y, realmente, no hay genes “reguladores” sino genes que codifican proteínas “reguladoras”, según sea su posición en las rutas celulares.

El planteamiento del origen y evolución de las proteínas me llevó a iniciar una tesis doctoral relacionada con el sistema inmunitario, donde interpreté que la discriminación entre lo propio y lo ajeno se produce sobre la base de lo común y lo diferencial de la evolución de las proteínas. Tras estudiar los receptores antigénicos, planteé sendas hipótesis: por una parte, que éstos procedían evolutivamente de proteínas chaperonas y, por otra, que en la evolución de las proteínas lo común son los módulos estructurales básicos, seleccionados en la etapa prebiótica; y lo diferencial la diversidad en la secuencia de aminoácidos, generada durante la evolución biológica.

Fig. 1. Puzle conformacional en el reconocimiento antigénico.

Respecto al reconocimiento inmunológico propuse que los péptidos antigénicos reconocidos por los linfocitos T -lo que considero común de la estructura de las proteínas- formarían un empaquetamiento estable, en una suerte de puzle conformacional, con el sitio de unión de las proteínas de histocompatibilidad que, así, actuaría como pieza maestra (o comodín) que pudiese interaccionar con cualquier péptido del puzle. Estas interacciones remedarían la selección de péptidos y proteínas durante la etapa prebiótica.

Origen, naturaleza y evolución de la información estructural

La hipótesis del puzle conformacional nos sitúa en un escenario de la evolución proteica en dos actos:
-Una primera etapa de evolución prebiótica conformacional donde, a partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar, se produciría el moldeamiento y selección de un corto número de conformaciones.
-Una segunda etapa donde la evolución conformacional sigue llevando la batuta pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial, coherente y respetuosa con las conformaciones seleccionadas previamente.

Respecto al surgimiento de la información biológica en el origen de la vida, más que dilucidar la prioridad informativa entre ARN y proteínas, debemos plantearnos: ¿qué fue antes, la información secuencial o la estructural funcional? Si el descubrimiento de las ribozimas (ARN autocatalítico) supuso la inclusión del ARN en el mundo de la actividad enzimática; el descubrimiento de los priones –donde en la propagación de determinados fenotipos proteicos la conformación se impone a la secuencia- ha supuesto el reconocimiento de que algunas proteínas son capaces de almacenar y transmitir información biológica conformacional. El descubrimiento de los priones como agente infeccioso en determinadas enfermedades neurodegenerativas de mamíferos -donde una proteína, el prión, se comporta como un virus- así como determinados procesos de herencia no mendeliana -donde el prión se comporta aparentemente como un gen, por lo que es mejor denominarlo conformón- me animó a proponer un paradigma proteocéntrico, con las proteínas como sujeto principal tanto en el origen de la vida desde lo inorgánico, como en la evolución molecular que subyace a la evolución celular y pluricelular: los priones-conformones actuarían como selectores y propagadores de formas merced a información conformacional. A favor de mi hipótesis de “un mundo de proteínas-conformones primigenio” está también la mucho mayor resistencia y estabilidad de éstos, en comparación con el ARN, frente a ambientes hostiles, como los que se pudieron encontrar en la Tierra primitiva: además de la presencia de aminoácidos en muchos meteoritos, los priones son muy resistentes al calor, a los ácidos, y a las radiaciones ionizantes y UV. Además, se adhieren extremadamente bien y durante mucho tiempo a las arcillas. Además las proteínas, a diferencia del ARN, no presentan problema alguno para su síntesis prebiótica.

Fig. 2. Los conformones en la evolución prebiótica. En la etapa prebiótica, los proteinoides con capacidad para propagar sus conformaciones se debieron seleccionar por: 1) su estabilidad estructural y su capacidad de propagación conformacional; y 2) alguna capacidad enzimática, inicialmente poco específica. Los nuevos conformones pueden seleccionar mejor nuevos proteinodes –con secuencias más parecidas a las suyas y mayor especificidad- y propagar sus conformaciones en una línea de evolución conformacional adaptativa.

Paradójicamente, a partir del establecimiento del código genético -tras un “mundo de ARN autocatalítico” y un “mundo de proteínas-conformones” en coevolución conformacional- aparecería el nuevo marco de la evolución biológica, en el que las proteínas se sintetizan genéticamente, y los ácidos nucleicos son gobernados por las proteínas como instrumento informativo. En este proceso distinguimos tres etapas:
-1 Información conformacional proteínas-ARN. En la coevolución prebiótica, las unidades estructurales proteicas -miniestructuras terciarias procedentes de secuencias cortas compatibles con el cambio conformacional- se fueron seleccionando por su capacidad de interaccionar entre ellas, mediante interacciones débiles no covalentes, formando así miniestructuras cuaternarias más o menos complejas. De igual manera, en esta etapa pregenética, interaccionarían con el ARN formando ribonucleoproteínas; y seleccionando estructuras de uno y otro “mundo” fueron elaborando el código genético: primero conformacional y luego secuencial.
-2 Primera información secuencial proteínas-ARNm, mediada por ARNt y ARNr. Este proceso permitiría la formación de polipéptidos cada vez más largos y eficaces, formados mediante la acumulación de pequeños cambios secuenciales, compatibles y coherentes con el cambio conformacional. Efectivamente, entre las principales ventajas funcionales del código genético tendríamos la transición de estructuras proteicas discontinuas a un único polipéptido formado –de forma rápida y precisa- por la unión secuencial covalente de los aminoácidos de éste. Este proceso se produciría merced a la coselección de dominios proteicos (estructurales y funcionales) junto con determinados fragmentos salteados de las cadenas del ARN ambiental, monocatenario y lineal, que, de esta manera, devendrían en exones.
-3 La información secuencial se almacena en la molécula del ADN, con lo que se garantiza la estabilidad de las conquistas estructurales y una variabilidad secuencial coherente con ellas.

Fig. 3. Inversión del dogma central: de la información conformacional a la secuencial.

Así, en el paradigma proteocéntrico, la información iría del fenotipo conformacional al genotipo secuencial, invirtiendo, así, el orden del dogma central.

Volviendo a Darwin

Hay más proteínas que genes y, sobre todo, más mensajes fenotípicos que ARNm que, en el paradigma proteocéntrico, resultan de interacciones proteína-proteína y proteína-ligando en rutas funcionales de cambios conformacionales. En el genoma actual convive lo pregenético (ribonucleoproteínas), lo genético (exones-proteínas) y lo epigenético (manejo modular de genes por proteínas).
Así, la información genética estaría en un marco superior de información biológica estructural que incluiría:
-Información conformacional de las proteínas que reside en la disposición singular de sus aminoácidos en su estructura tridimensional.
-Información de la situación espaciotemporal de los elementos o partes de las estructuras biológicas y de la contingencia medioambiental.

Volviendo a Darwin, la selección natural actuaría sobre organismos distinguibles por sus fenotipos, generados mediante interacciones proteicas, que tienen un substrato heredable, tanto genético secuencial como epigenético estructural.


Referencias:
[1] Presentación antigénica y puzzle conformacional. Una hipótesis (I y II). Alfonso Ogayar en Inmunología, vol. 10, nº 1, págs. 19-23, 1991; y vol. 10, nº 3, págs.  97-103, 1991.
[2] Prions: an evolutionary perspective. Alfonso Ogayar, Miguel Sánchez-Pérez en International Microbiology, vol. 1, nº 3, págs. 183-190, septiembre de 1998.
Alfonso Ogayar Serrano
Licenciado en Ciencias Biológicas
Profesor

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