martes, 16 de enero de 2018

Yo quiero ser Modelizador de Moléculas - Pablo López Tarifa

Y yo quiero ser...Modelizador de Moléculas
(Por Pablo López Tarifa)

Escucha música mientras lees, vete al final.

“Yo quiero ser modelizador de moléculas”. Así me hubiera gustado contar que se me ocurrió la idea de qué hacer con mi vida profesional cuando estaba en el instituto. Así, con un deseo claro y una determinación firme; con una decisión sin lugar a la duda que me proporcionara la seguridad de haber respondido satisfactoriamente a esa pregunta que tanto nos repiten en la infancia (y que tanto nos repetimos): ¿Y tú qué quieres ser de mayor?

Como te puedes imaginar esta vocación no aparece de un día para otro, no hay una mañana en la que te levantes y digas: “¡Ya lo tengo!, químico teórico” (porque eso es lo que soy de formación). No, la verdad es que es un proceso que se forja poco a poco; de hecho, allá cuando iba a la secundaria apenas tenía idea de lo que era la química teórica ya que se la mencionaban de una forma muy aislada en el último curso, en COU. Menos si cabe se hablaba de su aplicación a los computadores, que son los que verdaderamente nos permiten modelizar… pero déjame que vaya paso a paso.

¿En qué consiste modelizar moléculas?

Como sabes el mundo que nos rodea está compuesto de átomos, unidades muy pequeñas de materia que en la antigüedad se creían como indivisibles. Hoy en día, sabemos que los átomos están constituidos por un núcleo cargado positivamente y de una especie de nube rodeándolo formada por unas partículas cargadas negativamente, los electrones. También sabemos que los núcleos se pueden romper liberando gran cantidad de energía (en un proceso llamado fisión), y que sus partículas constituyentes son los neutrones y protones, que a su vez están constituidas por otras más pequeñas llamadas quarks (más sobre esto en el Capítulo de José I. Crespo-Anadón).  Pues bien, los químicos (y físicos) teóricos que nos dedicamos a modelizar moléculas nos quedamos en un nivel atómico, es decir, estudiamos con métodos matemáticos (modelizamos) cómo los electrones interactúan con los núcleos entre sí, tanto con el de su mismo átomo como con el de los vecinos. Cuando dos o más átomos comparten electrones decimos que se ha formado un enlace, y el predecir cuándo esto ocurre y con qué fuerza lo hace es uno de nuestros objetivos.

¿Es esto importante? Seguro, mira al mundo que te rodea. Yo ahora mismo estoy sentado en una silla de plástico generada por compactación de polímeros que hacen una estructura sólida capaz de resistir mi peso. Al lado tengo una taza de café, hecha de un material poroso capaz de aguantar altas temperaturas y recubierta por un esmalte que le protege de que el agua entre en su interior. Todos estos materiales que me rodean (¡incluso el aire que respiro!) está constituido por las mismas cosas: electrones y núcleos interaccionando entre sí. Sorprendente, ¿verdad? Pues espera: desde el punto de vista matemático los electrones y los núcleos sólo pueden interactuar de una misma forma, mediante la llamada interacción coulombiana. De seguro que ya te es familiar la Ley de Coulomb, aquella que establece que la fuerza con la que dos cargas interactúan entre sí es directamente proporcional a su carga dividida por la distancia que los separa al cuadrado. Es ésta misma fuerza la que se aplica aquí, la misma que encontrarás entre los átomos de una silla, una taza de café o de los gases de un planeta a millones de años luz de la Tierra.

Puedes estar pensando, “¡Vaya cosa! una simple ley para todo, tu trabajo sí que tiene que ser fácil”. Y no te falta razón, salvo por el pequeño detalle de que los electrones (y los átomos en menor medida) son partículas cuánticas, es decir, nunca podemos saber de una forma exacta dónde “están” porque para medirlos y determinar su posición necesitamos usar haces de luz que a su vez alterarían su posición. Es como si pidieran localizar a ciegas a un gato en una habitación y para ello te dieran una aguja con la cual pincharlo. Una vez que lo “localizaras” pinchándole, de seguro que habría salido a todo correr por la habitación y su localización ya no sería ni mucho menos la inicial. Esto, que parece una cosa muy rara y mística, es algo intrínseco a la Naturaleza y forma parte de lo que se conoce como dualidad onda-corpúsculo de la materia, la cual es más notable cuanto más pequeños son los objetos. En consecuencia, si queremos predecir cómo los electrones se van a comportar en una determinada situación (en un enlace de una red cristalina, en una superficie de un metal o en un líquido a temperatura super-crítica) tenemos que abandonar la idea de certitud y forzar a nuestros modelos a trabajar con probabilidades. Es decir, tenemos que pasar de los modelos clásicos que usan una descripción Newtoniana a los modelos cuánticos donde esa incertidumbre sobre la localización está tenida en cuenta. Las ecuaciones resultantes no son nada fáciles de resolver, de hecho, el describir de una forma exacta el movimiento de dos electrones en una disociación de una molécula de H2 requiere el uso de centros de computación de alto rendimiento (o HPC, por sus siglas en inglés), donde cientos de procesadores trabajan en paralelo durante varias semanas. Al igual que el BigData análisis, la predicción del tiempo meteorológico o simulación de la formación del universo; la resolución de movimientos tan simples como el de dos electrones en dos núcleos, también representa un reto desafiante desde el punto de vista científico y tecnológico.

¿Y para qué sirve?

Actualmente, la modelización de moléculas en un ordenador es una herramienta estandarizada en casi todos los laboratorios de investigación alrededor del mundo. El porqué es simple: Las simulaciones nos ayuda a comprender cómo la Naturaleza realmente funciona ya que nos proporcionan una visión de los procesos químicos y físicos a nivel atómico, es decir, con una resolución mucho más elevada de la que podemos obtener en cualquier experimento de laboratorio. Esto se traduce, de una forma más pragmática, en ahorro de tiempo y de dinero. Para saber cómo, déjame que te ilustre un par de ejemplos:

-En el desarrollo de nuevos fármacos es imprescindible el estudio de lo que se llama interacción de medicamento-ligando [1]. La gran mayoría de las medicinas que tomamos actúan sobre determinadas proteínas, en su mayoría enzimas o co-factores, que regulan alguna función importante de nuestro cuerpo. Para proponer nuevos medicamentos, los científicos (farmacólogos, biólogos, químicos, etc.) tienen en mente una gran cantidad de principios activos (también conocidos por APIs, nuevamente por sus siglas en inglés) que son moléculas fáciles de sintetizar y con una potencial actividad química frente a la proteína objetivo, ya sea bien porque dificultan o bloquean su actividad encimática. Dependiendo de la naturaleza de la proteína y de sus características de reactividad, la preselección de AIPs pude variar entre unos pocos cientos a unos varios miles de moléculas. Antiguamente, para cada una de ellas se llevaban a cabo un test actividad in-vivo, es decir, se probaba su actividad en un caso real mediante un cultivo de células vivas. Hoy en día, gracias a la llegada modelización molecular este gasto de dinero y tiempo de pruebas se ha reducido drásticamente ya que, en vez de ir al laboratorio, los técnicos insertan el conjunto de AIPs en el ordenador y calculan su afinidad frente a la proteína mediante cálculos cuánticos. En vez de varios días de arduo trabajo de laboratorio, los resultados teóricos pueden estar en cuestión de horas. Obviamente su fiabilidad depende de la precisión de los modelos teóricos en los que éstos estén basados, algo que hoy es un campo muy activo de investigación. Además, una vez aislado el AIP más reactivo la siguiente fase en el desarrollo del nuevo fármaco es su síntesis en una forma sólida y estable para facilitar su administración a los pacientes (por ejemplo en forma de una pastilla). El inconveniente es, sin embargo, que los AIPs son por norma general especies orgánicas que cristalizan en diferentes formas llamadas alótropos. Cada alótropo tiene unas condiciones en la que es estable y fuera de ese rango puede que la red cristalina cambie a otra que, por ejemplo, haga que el fármaco no se disuelva en nuestro intestino. Es por ello que el calcular en qué condiciones ese tipo de cambios polimórficos se van a producir sea una prioridad para las empresas farmacéuticas. De hecho muchas de ellas siguen ampliando su dotación de expertos en modelización con el fin de mejorar los modelos y programas de simulación de cambio de estructuras [2].

-Desarrollo de celdas solares. No cabe duda de que los carburantes de origen fósil de los cuales dependemos hoy en día para nuestro transporte y generación de luz eléctrica, también contribuyen a la contaminación de la atmósfera y al llamado efecto invernadero que está aumentando la temperatura global de la Tierra. En la búsqueda de alternativas, los científicos han desarrollado los llamados paneles solares que son dispositivos que generan electricidad mediante la absorción de luz visible. Dentro de ellos, los paneles bio-solares representan una opción incluso más amigable con el medio ambiente ya que en su interior contienen algas verdes naturales (Fig. 1). Las algas, al igual que las plantas comunes, contienen moléculas de clorofila que son las responsables de la absorción de la luz en la región del rojo (400-500nm, de ahí su color verde). Este rango de absorción se puede modificar indirectamente mediante la mutación de las proteínas que rodean a las clorofilas y que las mantienen fijas en posiciones del espacio concretas [3]. Es decir, usando técnicas de manipulación genética se puede cambiar los aminoácidos de la proteína responsables de las uniones con las clorofilas, haciendo que su absorción sea mucho mayor incluso en la presencia de luces mucho más tenues. Así, podemos pensar en una celda bio-solar ideal en la que las algas maximizaran la generación de corriente eléctrica incluso en las horas del atardecer donde la luz solar que llega es menos intensa.

Fig. 1.  Ejemplo de paneles bio-solares en la Vrije University, Ámsterdam.

La realidad, sin embargo, es un poco más compleja ya que lo difícil de esta idea es dar con la sustitución de aminoácidos (mutación) que produjera este efecto en las clorofilas. Hay que saber cuál de los cerca de 300 aminoácidos de la proteína hay que cambiar; y no sólo eso, sino también determinar por cuál de ellos hay que sustituirlo. Nuevamente, no es necesario emprender la ardua tarea de mutar en el laboratorio cada uno de los aminoácidos por cada uno de los posibles candidatos (cerca de unas 4000 pruebas), ya que la modelización computacional nos permite generar las diferentes especies mutadas de la proteína y calcular su efecto sobre la absorción de las clorofilas colindantes, todo ello en el ordenador y de forma virtual. Así los miles candidatos pueden ser cribados en unas pocas horas a unas pocas decenas, reduciendo gasto y tiempo de laboratorio.
   

Bibliografía:
[1] Protein-Ligand interactions, from Molecular Recognition to Drug Design. Edited by H.-J. Böhm and G. Schneider. Wiley-VCH 2003.
[2] La predicción de cambios alotrópicos es realmente un tema candente. De hecho, el Centro de Datos de la Universidad de Cambridge (UK) convoca cada año una competición en la que se entrega una molécula test y los participantes deben predecir en qué estructura cristalizaría a una determinadas condiciones de presión y temperatura. 
[3] S. Choi, Biosensors and Bioelectronics 69 (2015) 8–25.
Pablo López Tarifa
Doctor en Química.
Investigador postdoctoral en la Vrije Universiteit, Amsterdam.

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