Y yo quiero ser...Modelizador de Moléculas
(Por
Pablo López Tarifa)
Escucha música mientras lees, vete al final.
“Yo quiero ser
modelizador de moléculas”. Así me hubiera gustado contar que se me ocurrió la
idea de qué hacer con mi vida profesional cuando estaba en el instituto. Así,
con un deseo claro y una determinación firme; con una decisión sin lugar a la
duda que me proporcionara la seguridad de haber respondido satisfactoriamente a
esa pregunta que tanto nos repiten en la infancia (y que tanto nos repetimos):
¿Y tú qué quieres ser de mayor?
Como te puedes
imaginar esta vocación no aparece de un día para otro, no hay una mañana en la
que te levantes y digas: “¡Ya lo tengo!, químico teórico” (porque eso es lo que
soy de formación). No, la verdad es que es un proceso que se forja poco a poco;
de hecho, allá cuando iba a la secundaria apenas tenía idea de lo que era la
química teórica ya que se la mencionaban de una forma muy aislada en el último
curso, en COU. Menos si cabe se hablaba de su aplicación a los computadores,
que son los que verdaderamente nos permiten modelizar… pero déjame que vaya
paso a paso.
¿En qué consiste modelizar moléculas?
Como sabes el
mundo que nos rodea está compuesto de átomos, unidades muy pequeñas de materia
que en la antigüedad se creían como indivisibles. Hoy en día, sabemos que los
átomos están constituidos por un núcleo cargado positivamente y de una especie
de nube rodeándolo formada por unas partículas cargadas negativamente, los
electrones. También sabemos que los núcleos se pueden romper liberando gran
cantidad de energía (en un proceso llamado fisión), y que sus partículas
constituyentes son los neutrones y protones, que a su vez están constituidas
por otras más pequeñas llamadas quarks (más sobre esto en el Capítulo de José
I. Crespo-Anadón). Pues bien, los
químicos (y físicos) teóricos que nos dedicamos a modelizar moléculas nos
quedamos en un nivel atómico, es decir, estudiamos con métodos matemáticos
(modelizamos) cómo los electrones interactúan con los núcleos entre sí, tanto
con el de su mismo átomo como con el de los vecinos. Cuando dos o más átomos
comparten electrones decimos que se ha formado un enlace, y el predecir cuándo
esto ocurre y con qué fuerza lo hace es uno de nuestros objetivos.
¿Es esto
importante? Seguro, mira al mundo que te rodea. Yo ahora mismo estoy sentado en
una silla de plástico generada por compactación de polímeros que hacen una
estructura sólida capaz de resistir mi peso. Al lado tengo una taza de café,
hecha de un material poroso capaz de aguantar altas temperaturas y recubierta
por un esmalte que le protege de que el agua entre en su interior. Todos estos
materiales que me rodean (¡incluso el aire que respiro!) está constituido por
las mismas cosas: electrones y núcleos interaccionando entre sí. Sorprendente,
¿verdad? Pues espera: desde el punto de vista matemático los electrones y los
núcleos sólo pueden interactuar de una misma forma, mediante la llamada
interacción coulombiana. De seguro que ya te es familiar la Ley de Coulomb,
aquella que establece que la fuerza con la que dos cargas interactúan entre sí
es directamente proporcional a su carga dividida por la distancia que los
separa al cuadrado. Es ésta misma fuerza la que se aplica aquí, la misma que
encontrarás entre los átomos de una silla, una taza de café o de los gases de
un planeta a millones de años luz de la Tierra.
Puedes estar
pensando, “¡Vaya cosa! una simple ley para todo, tu trabajo sí que tiene que
ser fácil”. Y no te falta razón, salvo por el pequeño detalle de que los
electrones (y los átomos en menor medida) son partículas cuánticas, es decir,
nunca podemos saber de una forma exacta dónde “están” porque para medirlos y
determinar su posición necesitamos usar haces de luz que a su vez alterarían su
posición. Es como si pidieran localizar a ciegas a un gato en una habitación y
para ello te dieran una aguja con la cual pincharlo. Una vez que lo
“localizaras” pinchándole, de seguro que habría salido a todo correr por la
habitación y su localización ya no sería ni mucho menos la inicial. Esto, que
parece una cosa muy rara y mística, es algo intrínseco a la Naturaleza y forma
parte de lo que se conoce como dualidad onda-corpúsculo de la materia, la cual
es más notable cuanto más pequeños son los objetos. En consecuencia, si
queremos predecir cómo los electrones se van a comportar en una determinada
situación (en un enlace de una red cristalina, en una superficie de un metal o
en un líquido a temperatura super-crítica) tenemos que abandonar la idea de
certitud y forzar a nuestros modelos a trabajar con probabilidades. Es decir,
tenemos que pasar de los modelos clásicos que usan una descripción Newtoniana a
los modelos cuánticos donde esa incertidumbre sobre la localización está tenida
en cuenta. Las ecuaciones resultantes no son nada fáciles de resolver, de
hecho, el describir de una forma exacta el movimiento de dos electrones en una
disociación de una molécula de H2 requiere el uso de centros de computación de
alto rendimiento (o HPC, por sus siglas en inglés), donde cientos de
procesadores trabajan en paralelo durante varias semanas. Al igual que el
BigData análisis, la predicción del tiempo meteorológico o simulación de la
formación del universo; la resolución de movimientos tan simples como el de dos
electrones en dos núcleos, también representa un reto desafiante desde el punto
de vista científico y tecnológico.
¿Y para qué sirve?
Actualmente,
la modelización de moléculas en un ordenador es una herramienta estandarizada
en casi todos los laboratorios de investigación alrededor del mundo. El porqué
es simple: Las simulaciones nos ayuda a comprender cómo la Naturaleza realmente
funciona ya que nos proporcionan una visión de los procesos químicos y físicos
a nivel atómico, es decir, con una resolución mucho más elevada de la que
podemos obtener en cualquier experimento de laboratorio. Esto se traduce, de
una forma más pragmática, en ahorro de tiempo y de dinero. Para saber cómo,
déjame que te ilustre un par de ejemplos:
-En el desarrollo de nuevos
fármacos es imprescindible el estudio de lo que se llama interacción de
medicamento-ligando [1]. La gran mayoría de las medicinas que tomamos actúan
sobre determinadas proteínas, en su mayoría enzimas o co-factores, que regulan
alguna función importante de nuestro cuerpo. Para proponer nuevos medicamentos,
los científicos (farmacólogos, biólogos, químicos, etc.) tienen en mente una
gran cantidad de principios activos (también conocidos por APIs, nuevamente por
sus siglas en inglés) que son moléculas fáciles de sintetizar y con una
potencial actividad química frente a la proteína objetivo, ya sea bien porque
dificultan o bloquean su actividad encimática. Dependiendo de la naturaleza de
la proteína y de sus características de reactividad, la preselección de AIPs
pude variar entre unos pocos cientos a unos varios miles de moléculas.
Antiguamente, para cada una de ellas se llevaban a cabo un test actividad
in-vivo, es decir, se probaba su actividad en un caso real mediante un cultivo
de células vivas. Hoy en día, gracias a la llegada modelización molecular este
gasto de dinero y tiempo de pruebas se ha reducido drásticamente ya que, en vez
de ir al laboratorio, los técnicos insertan el conjunto de AIPs en el ordenador
y calculan su afinidad frente a la proteína mediante cálculos cuánticos. En vez
de varios días de arduo trabajo de laboratorio, los resultados teóricos pueden
estar en cuestión de horas. Obviamente su fiabilidad depende de la precisión de
los modelos teóricos en los que éstos estén basados, algo que hoy es un campo
muy activo de investigación. Además, una vez aislado el AIP más reactivo la
siguiente fase en el desarrollo del nuevo fármaco es su síntesis en una forma
sólida y estable para facilitar su administración a los pacientes (por ejemplo
en forma de una pastilla). El inconveniente es, sin embargo, que los AIPs son
por norma general especies orgánicas que cristalizan en diferentes formas
llamadas alótropos. Cada alótropo tiene unas condiciones en la que es estable y
fuera de ese rango puede que la red cristalina cambie a otra que, por ejemplo,
haga que el fármaco no se disuelva en nuestro intestino. Es por ello que el
calcular en qué condiciones ese tipo de cambios polimórficos se van a producir
sea una prioridad para las empresas farmacéuticas. De hecho muchas de ellas
siguen ampliando su dotación de expertos en modelización con el fin de mejorar
los modelos y programas de simulación de cambio de estructuras [2].
-Desarrollo de celdas solares. No
cabe duda de que los carburantes de origen fósil de los cuales dependemos hoy
en día para nuestro transporte y generación de luz eléctrica, también
contribuyen a la contaminación de la atmósfera y al llamado efecto invernadero
que está aumentando la temperatura global de la Tierra. En la búsqueda de
alternativas, los científicos han desarrollado los llamados paneles solares que
son dispositivos que generan electricidad mediante la absorción de luz visible.
Dentro de ellos, los paneles bio-solares representan una opción incluso más
amigable con el medio ambiente ya que en su interior contienen algas verdes
naturales (Fig. 1). Las algas, al igual que las plantas comunes, contienen
moléculas de clorofila que son las responsables de la absorción de la luz en la
región del rojo (400-500nm, de ahí su color verde). Este rango de absorción se
puede modificar indirectamente mediante la mutación de las proteínas que rodean
a las clorofilas y que las mantienen fijas en posiciones del espacio concretas
[3]. Es decir, usando técnicas de manipulación genética se puede cambiar los
aminoácidos de la proteína responsables de las uniones con las clorofilas,
haciendo que su absorción sea mucho mayor incluso en la presencia de luces
mucho más tenues. Así, podemos pensar en una celda bio-solar ideal en la que
las algas maximizaran la generación de corriente eléctrica incluso en las horas
del atardecer donde la luz solar que llega es menos intensa.
La realidad,
sin embargo, es un poco más compleja ya que lo difícil de esta idea es dar con
la sustitución de aminoácidos (mutación) que produjera este efecto en las
clorofilas. Hay que saber cuál de los cerca de 300 aminoácidos de la proteína
hay que cambiar; y no sólo eso, sino también determinar por cuál de ellos hay
que sustituirlo. Nuevamente, no es necesario emprender la ardua tarea de mutar
en el laboratorio cada uno de los aminoácidos por cada uno de los posibles
candidatos (cerca de unas 4000 pruebas), ya que la modelización computacional
nos permite generar las diferentes especies mutadas de la proteína y calcular
su efecto sobre la absorción de las clorofilas colindantes, todo ello en el
ordenador y de forma virtual. Así los miles candidatos pueden ser cribados en
unas pocas horas a unas pocas decenas, reduciendo gasto y tiempo de
laboratorio.
Bibliografía:
[1]
Protein-Ligand interactions, from Molecular Recognition to Drug Design. Edited
by H.-J. Böhm and G. Schneider. Wiley-VCH 2003.
[2]
La predicción de cambios alotrópicos es realmente un tema candente. De hecho,
el Centro de Datos de la Universidad de Cambridge (UK) convoca cada año una competición en la que se entrega
una molécula test y los participantes deben predecir en qué estructura
cristalizaría a una determinadas condiciones de presión y temperatura.
[3]
S. Choi, Biosensors and Bioelectronics 69 (2015) 8–25.
Pablo López Tarifa
Doctor
en Química.
Investigador postdoctoral en
la Vrije Universiteit, Amsterdam.
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